Introducción

1. La queratitis por acanthamoeba (QA) es EXTREMADAMENTE RESISTENTE a la mayoría de los antimicrobianos y desinfectantes. Dada la rápida transformación de trofozoítos en quistes a nivel corneal, el tratamiento de la QA exige AGENTES CISTICIDAS IN VITRO. Dart JK, Saw V, Kilvington S. Am J ophthalmol 2009 / Hammersmith KM.  Current Opinion in Ophthalmology 2006; 17: 327–31.
2. DIAGNÓSTICO PRECOZ Y TRATAMIENTO INICIAL AGRESIVO son los factores más importantes para el éxito terapéutico.
3. A la hora del tratamiento es muy importante DIFERENCIAR:

• Infección por ameba
• Reacción inmune a antígenos amebianos retenidos
• Toxicidad
• Queratopatía neurotrófica
• Coinfección por otros gérmenes

Se suceden y superponen en un mismo paciente, complicando el tratamiento.

Tratamiento

I. TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR AMEBA

No existe ningún fármaco autorizado para la QA. La información de que disponemos sobre la seguridad y eficacia es la obtenida a partir de series de casos. Biguanidas y diamidinas son el tratamiento de elección, son los cisticidas in vitro más eficaces y su uso es apoyado por varias publicaciones. Bacon AS, Frazer DG, Dart JK et al. Eye 1993; 7:719-725. / Dart JK, Saw V, Kilvington S. Am J ophthalmol 2009

ODAK (Orphan drug for acanthamoeba keratitis)

• Proyecto de investigación financiado por la UE que respalda el propósito del Consorcio Internacional de Investigación de Enfermedades Raras (IRDiRC): 200 tratamientos nuevos para enfermedades raras antes de 2020. Medicamento huérfano:  el sector farmacéutico posee menos interés en desarrollarlos por ser productos “no rentables”
• Pretende conseguir un medicamento aprobado para el tratamiento de la QA con autorización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).
• Busca identificar y probar nuevas fórmulas de PHMB (polihexametilbiguanida) para encontrar el fármaco más eficaz y seguro para tratar la QA.

Comparación entre Biguanidas y Diamidinas

• Biguanidas:
  Escasa toxicidad corneal
  Eficaz frente a trofozoitos y quistes
  No crean resistencias
  Pueden utilizarse combinadas o en monoterapia

• Diamidinas:
  Toxicidad corneal en tratamientos prolongados
  Eficaz frente a trofozoítos y ¿quistes?
  Crean resistencias
  Solo deben utilizarse en combinación

Elder MJ, Klivington S, Dart JK. Invest Opthalmol Vis Sci 1994 / Lim N, Goh D, Brunce C, Xing W. Am J Opthalmol 2008

Biguanidas 0,02% en colirio:

• Clorhexidina (CHX), aumentar la concentración hasta el 0,2% en casos resistentes
• PHMB (polihexametilbiguanida), aumentar hasta el 0,06% si resistencia

La eficacia y seguridad parecen similares para ambas. Lim N, Goh D, Brunce C, Xing W. Am J Opthalmol 2008 / Mathers W. Arch Ophthalmol 2006 / Cochrane Database of Systematic Reviews 2015 / Lee, J.E. Cornea 2007

Alexidina, dimetilamina miristamidopropil, poliaminopropilbiguanida y amidoamina biguanidas eficaces in vitro. Kilvington S, Hughes R, Byas J, Dart J.  Antimicrob Agents Chemother 2002  / Seal DV. Eye 2003

Diamidinas 0,1% en colirio:

• Propamidina (isetionato de dibromopropamidina): colirio al 0,1%  Brolene^®, GoldenEye^® (Reino Unido), pomada al 0,1% Brolene^® (Irlanda), pomada al 0,15% Brolene^®, GoldenEye^® (Reino Unido)
• Hexamidina al 0,1%. Desomedine® (Francia)

Propamidina más tóxica. Hexamidina efecto amebicida in vitro más rápido.

Pentamidina (aerosol, inyectable) y Hidroxistilbamidina (inyetable) son diamidinas utilzadas en el tratamiento de otras enfermedades protozoarias, entre ellas la encefalitis por amebas.

Pauta de  tratamiento

• Monoterapia con biguanidas. Las biguanidas son la primera línea de tratamiento, por su mayor actividad amebicida y quisticida y porque no crean resistencias. En caso de iniciar con solo un fármaco amebicida debe ser una biguanida.
• Asociación de biguanida + diamidina. Efecto aditivo-sinérgico entre biguanidas y diamidinas, habitualmente se prefiere iniciar el tratamiento con esta asociación. Elder MJ, Klivington S, Dart JK. Invest Opthalmol Vis Sci 1994 / Lim N, Goh D, Brunce C, Xing W. Am J Opthalmol 2008 / Hay J, Kirkness CM, Seal DV, Wright P. Eye 1994

Pauta inicial intensiva. Protocolo Moorfields: Dart JK, Saw V, Kilvington S. Am J Ophthalmol 2009

• Días 1-2: cada 1h día y noche
• Días 3-5: cada 1h sólo diurno (descanso nocturno 4-6h)
• Días 6-30: cada 2h durante el día
• Reducir en función de evolución hasta 4 veces/día (meses) y bajando después

Continuar tratamiento amebicida 2 meses tras la resolución. Revisiones mensuales hasta 6 m tras la resolución, un quiste viable puede conducir a la reinfección.  J. Lorenzo-Morales. Parasite 2015

Duración total del tratamiento: Radford CF, Lehmann OJ, Dart JK. Br J Ophthalmol 1998

• Diagnóstico precoz: 4-6 meses
• Diagnóstico tardío: más de 12 meses

Toxicidad

• Es frecuente la toxicidad por diamidinas (propamidina).Bacon AS, Frazer DG, Dart JK. Eye 1993
• La toxicidad a biguanidas es más rara. Dart JK, Saw V, Kilvington S. Am J ophthalmol 2009

Si toxicidad suspender diamidina 3-7 días y reevaluar. Si se confirma toxicidad: retirar, cambiar o espaciar la diamidina, valorar evolución y replantear tratamiento.

Medidas asociadas al tratamiento amebicida tópico: ciclopléjico, lágrimas artificiales

Desbridamiento epitelial, se puede asociar para: Sun X, Zhang Y, Li R, Wang Z, Luo S, Gao M. Ophthalmology 2006 / Pérez-Santonja JJ, Kilvington S, Hughes R, Tufail A, Matheson M, Dart JK. Ophthalmology 2003

1. Cultivo.
2. Elimina amebas, puede ser efectivo si se realiza cuando la QA es intraepitelial.
3. Facilita la penetración del antiamebiano.

RESISTENCIA AL TRATAMIENTO

Muchas veces la persistencia de la inflamación no es una resistencia, sino una reacción inmune a antígenos amebianos retenidos. Para considerar resistencia al tratamiento:  la queratitis empeora con un tratamiento correcto + persiste un cultivo positivo para ameba (no sirve PCR  ni microscopía confocal). Es posible que los fármacos no alcancen concentraciones terapéuticas a nivel estromal o que el organismo sea resistente a esos fármacos a esas concentraciones. Pérez-Santonja JJ, Kilvington S, Hughes R, Tufail A, Matheson M, Dart JK. Ophthalmology 2003

Tratamiento de la resistencia:

• Aumentar la concentración de la Clorhexidina hasta el 0,2% o del PHMB hasta el 0,06% Mathers W. Arch Ophthalmol 2006
• Cambiar de biguanida o de diamidina a la que no estábamos utilizando:
• Cambiar Propamidina por Hexamidina o viceversa
• Cambiar Clorhexidina por PHMB o viceversa
• Asociar dos biguanidas: PHMB + Clorhexidina  Ferrari G, Matuska S, Rama P. Case Rep Ophthalmol 2011  Tirado-Angel J, Gabriel MM, Wilson LA, Ahearn DG. Curr Eye Res 1996
• Inyectar el antiamebiano intraestromal
• Asociar otros tratamientos con eficacia antiamebiana

OTROS TRATAMIENTOS CON EFICACIA ANTIAMEBIANA:

• Povidona yodada
• Aminglucósidos: Neomicina, Paramomicina
• Azoles: Cotrimazol,  Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
• Nuevos tratamientos: Miltefosina (MT), Estatinas, Inhibidores de la autofagia (3-metiladenina wortmannin, cloroquina)
• Crioterapia
• Cross-linking
• Queratectomía o queratoplastia terapéutica

1. Povidona yodada:

• Espectro de acción universal, muy eficaz frente a bacterias, hongos, virus y amebas, actividad moderada frente a esporas.
• Eficacia prolongada gracias a su efecto retrodifusor, persistiendo en la zona desinfectada incluso después de lavarla.
• No se han encontrado resistencias a la povidona yodada.
• «In vitro» la povidona yodada 0,5-2,5% es efectiva tanto frente a trofozoitos como a quistes de ameba, superior a biguanidas y diamidinas. Sunada A, Kimura K, Nishi I et al. Ophthalmology 2014 / Gatti S, Cevini C, Bruno A, Penso, G, Rama P, Scaglia M. Antimicrob Agents Chemother 1998
• Otros estudios encuentran baja actividad de la povidona yodada frente a amebas, inferior a biguanidas y diamidinas. Lim L, Coster DJ,  Badenoch PR.  Clin Experiment Ophthalmol 2000

2. Aminoglucósidos y otros antibióticos:

• La Neomicina tópica, eficaz frente a trofozoitos, fue uno de los primeros fármacos utilizados en QA (Wright P, Warhurst D, Jones BR. BrJ Ophthalmol 1985) extendiéndose su uso. No parece que tenga ningún papel en la terapia actual porque es ineficaz frente a los quistes y es tóxica para el epitelio corneal. Dart JK, Saw V, Kilvington S. Am J ophthalmol 2009
• La Paramomicina oral, utilizada en clínica humana y veterinaria en infecciones intestinales por amebas, en QA no parece que tenga un papel.
• Metronidazol y Trimetoprim-sulfametoxazol, tb se han utilizado.

3. Azoles: activos frente a trofozoitos, dudoso frente a quistes. Elder MJ, Kilvington S, Dart JK. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994

• Cotrimazol, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol , Voriconazol han sido utilizados con resultados variables en la QA. Amoils, S.P. and Heney, C. Am J Ophthalmol 1999.
• Voriconazol 1% tópico, intraestromal y sistémico, actualmente es el antifúngico más utilizado en la QA. Arnalich-Montiel, F, Martín-Navarro CM, Alió JL. Arch. Ophthalmol. 2012 / Tu EY, Joslin CE, Sugar J, Shoff ME, Booton GC. Ophthalmology 2008 / Bang S, Edell E, Egharari AO, Gottsch JD. Am J Ophthalmol 2010.
• Itraconazol y Voriconazol oral para prevenir la diseminación de los trofozoítos a tejidos adyacentes en limbitis, escleritis o QP «en caliente». Sun X. Ophthalmol2006 / Thebpatiphat 2007.

4. Nuevas dianas terapéuticas para Acanthamoeba:

• Miltefosina (MT) Infectious Diseases 2008 / Clin Experimented Ophthalmol 2014
• Estatinas (Atorvastatina, Fluvastatina, Simvastatina), inducen la apoptosis de la ameba. Antimicrob Agents Chemother 2013 / Antimicrob Agents Chemother 2015
• Inhibidores de la autofagia (3-metiladenina (3MA), Wortmannin, Cloroquina), reducen el enquistamiento. Antimicrob Agents Chemother 2015
• Los datos del genoma de Acanthamoeba castellanii publicados recientemente pueden ayudar al desarrollo de nuevas terapias en un futuro cercano.  Clarke M, Lohan AJ, Liu B et al. BJ. Genome Biology 2013;14

5. Cross-linking (PACK-CLX): en QA severa refractaria al tratamiento, último recurso antes de queratoplastia terapéutica

• Fundamento: aumenta la resistencia de la córnea a la lisis enzimática, con lo que frena el adelgazamiento y melting corneal y por daño directo al microorganismo (Riboflavina, UVA)
• Inconveniente: posible reducción de la penetración de medicación tópica tras el tratamiento con Cross-Linking
• Técnica: no ampliar la desepitelización, utilizar Riboflavina hipotónica para aumentar el grosor corneal
• Mejores resultados en queratitis bacterianas, intermedio en hongos y amebas y peores resultados en herpes.

El papel del CLX en la QA de momento es poco claro:

• No se ha demostrado eficacia in vitro ni en modelo animal. Del Buey MA, Cristóbal JA,. Am J Ophthalmol 2012 / Kashiwabuchi RT, Carvalho FR, Khan YA,. Inv Ophthalmol Vis Sci 2011
• Casos clínicos con buena respuesta. Garduño-Vieyra L, González-Sánchez CR. Case Rep Ophthalmol 2011 / Khan YA, Kashiwabuchi RT. Ophthalmology 2011

6. Queratoplastia terapéutica:

• Riesgo alto de recidiva y de diseminación intraocular.
• Se reserva para casos de perforación corneal, amenaza inminente de perforación o absceso fulminante sin respuesta a otros tratamientos.

Awwad ST, Petroll WM, McCulley JP, Cavanagh HD. Eye Contact Lens 2007 / Hammersmith KM. Curr Opin Ophthalmol 2006

• Illingworth CD, Cook SD. Surv Ophthalmol 1998
• Técnica:
• Lamelar anterior (disminuye el riesgo de diseminación intraocular) Parthasanrathy A, Tan D.T.H. Cornea 2007
• Menor tamaño posible, retirando todo el tejido ulcerado y necrótico, respetando el tejido circundante (probablemente infectado)
• Asociar tratamiento antiamebiano tópico (Clorhexidina 0,02%) pre y post-cirugía
• Cubrir con antiamebianos sistémicos (Voriconazol, Itraconazol, Pentamidina…) para evitar diseminación. Arnalich-Montiel, F, Martín-Navarro CM, Alió JL. Arch. Ophthalmol. 2012 / Sacher BA, Wagoner MD. Cornea 2015 / Agarwal R, Mittal G, Raj A, Gupta S.  J Clin Diagn Res 2014

II. REACCIÓN INMUNE

Limbitis, escleritis, infiltrados corneales migratorios, uveítis… suelen ser reacción inmune a antígenos amebianos. Se han identificado quistes de ameba hasta 3 años tras el inicio de la QA, que pueden estar implicados en la patogenia de estas reacciones. Se han identificado trofozoítos hasta en el 50% de las muestras de pacientes con este tipo de reacciones. Yang YF, Matheson F. Dart JK. Br J Ophthalmol 2001

Es obligada la terapia antiamebiana cuando se utilizan antiinflamatorios para tratar estos cuadros.

Tratamiento antiinflamatorio:

• Corticoides tópicos
• Ciclosporina o Tacrolimus tópicos
• AINES sistémicos
• Corticoides sistémicos
• Inmunosupresores y biológicos sistémicos

El uso de corticoides previo al diagnóstico de QA es altamente predictivo de un peor resultado visual. Robaei D, Carnt N, Minassian DC, Dart JK. Ophthalmology 2014

Los corticoides tópicos, incluso a dosis bajas, promueven un aumento en el número de trofozoítos (por exquistación) con aumento de la carga amebiana. McClellan K, Howard K, Niederkorn JY, Alizadeh H. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001 / Robaei D, Carnt N, Minassian DC, Dart JK. Ophthalmology 2014

Ocasionalmente se puede prescindir de corticoides en casos de diagnóstico precoz que responden bien a antiamebianos. Son casi siempre necesarios en casos de diagnóstico tardío.

Escleritis

El tratamiento de la escleritis por amebas es un reto:

• Difícil diferenciar reacción inflamatoria inmune de infección activa de la esclera.
• No es suficiente el tratamiento tópico. Los antiamebianos tópicos no parecen alcanzar niveles terapéuticos en esclera y los corticoides tópicos no son suficientes.

Siempre tratamiento antiamebiano tópico y sistémico

Escalones terapéuticos de la inflamación:

1. AINES orales + corticoides tópicos.
2. Corticoides orales.
3. Bolos de corticoides IV.
4. Inmunosupresores sistémicos (Ciclosporina, Azatioprina, Micofenolato…). Iovieno A, Gore DM, Carot N, Dart JK. Ophthalmology 2014.
5. Terapias biológicas  (Adalimumab)? Igras F, Murphy C. BMJ Case Rep 2015.

3. ÚLCERA TRÓFICA

Muy frecuente en la QA porque confluyen varios factores que lo facilitan:

1. Toxicidad local (diamidinas, neomicina…)
2. Afectación limbar (limbitis)
3. Infiltración de nervios corneales (neuritis)
4. Colagenolisis (colagenasas amebianas e inflamatorias)
5. Depleción de queratocitos..

Tratamiento de la úlcera neurotrófica:

1. Retirar tóxicos locales: diamidinas, neomicina….
2. LA, SA, plasma rico en plaquetas…
3. Anticolagenolíticos: medroxiprogesterona, tetraciclinas, vitamina C…
4. Cacicol, NGF….
5. MA…

4. COINFECCIÓN

La Acanthamoeba ha sido identificada como predadora de bacterias. Por otro lado, las bacterias utilizan a la ameba como hospedador y «refugio» en presencia de factores hostiles. Bajo condiciones favorables pueden inducir la lisis de las amebas facilitando la propagación de las bacterias. La coinfección se debe valorar en casos sin respuesta al tratamiento. Se han descrito coinfecciones por bacterias, hongos y herpes en QA. Bacon AS, Frazer DG, Dart JK. Eye 1993 / Illingworth CD, Cook SD. Surv Ophthalmol 1998 / Mathers WD elt al. Arch Ophthalmol. 1997

SECUELAS

Demorar la queratoplastia óptica o rehabilitadora:

• Remodelamiento corneal, los leucomas corneales pueden continuar mejorando meses después de la resolución del proceso.  McClintic SM, Srinivasan M, Mascarenhas J. Eye 2013
• Para disminuir el riesgo de recurrencias en la QA es recomendable esperar al menos 3 meses (preferible más, 12 meses) sin actividad tras la retirada de todo el tratamiento.

Preferiblemente lamelar anterior, habitualmente DALK.

Esquema de tratamiento de la queratitis por amebas: