Inmunosupresores - «Ahorradores de corticoides»

En la mente de todos están los efectos secundarios de los corticoides y por ello desde hace años se vienen empleando medicamentos «ahorradores», que permitan reducir o incluso suspender dichos esteroides. Los dos medicamentos mas empleados han sido la Ciclosporina A (CsA) y el Tacrolimus (FK-506) (TCL).

CICLOSPORINA A: Endecapéptido cíclico aislado del hongo Tolypocladium inflatumgans en 1970, de estructura hidrofóbica , y que fue aprobada por la FDA en 1984 para la prevención del rechazo en trasplante de órganos. TACROLIMUS (FK506) : Macrolido aislado del Streptomices tsukubaensis 1984, de estructura hidrofóbica, y aprobado por la FDA para la prevención del rechazo en 1994. El Protopic^® lo es para la Dermatitis Atópica moderada a severa desde el año 2000

Mecanismo de acción CsA/TCL

CsA y TCL Inhiben la Calcineurina, (CaN) que es una enzima dependiente del calcio, una proteína fosfatasa. La Calcineurina Defosforila el NF-ATc que entra en el núcleo y activa la transcripción de la interleukina -2 (IL-2), proteína a su vez responsable de la estimulación del crecimiento y diferenciación de los linfocitos T. Es decir, al bloquear la síntesis de IL2 impiden la activacion de los linfocitos T.

En el citoplasma, la CsA se une a su Inmunofilina, Cyclophylin (CpN) y forma un complejo CsA-CpN que bloquea la CaN. El TCL se une al FKBP (FK506 binding proteína) formando el complejo FK506-FKBP y bloqueando asimismo la CaN. Así, inhiben la activación en el citoplasma del “factor nuclear de las células T activadas,” NF –ATn, su penetración en el núcleo, y la síntesis y liberación de la IL2 y la expresión del receptor de la IL2.

Indicaciones

Se emplean en la profilaxis y el tratamiento del rechazo de órganos y médula ósea. Tienen múltiples interacciones medicamentosas y efectos secundarios renales, HTA, DM etc. Se ha sugerido la asociación de TCL sistemico y tumores linfoides (linfomas células B y carcinoma y sarcoma de Kaposi). A nivel tópico, pesa una alerta de la FDA Alert [3/2005] acerca del riesgo de neoplasias linfoides tras el uso tópico de Protopic® para la Dermatitis atópica. ! Dicho efecto no se ha demostrado hasta la fecha, aunque es citado en la literatura reiteradamente.

El empleo de CsA y TCL, como otros muchos fármacos de uso habitual en oftalmología via tópica, está regulado por el RD 1015/2009, que marca las normas a seguir para el uso «off label», es decir, fuera de ficha tecnica. Se precisa realizar una petición individual o en grupo, que sea aprobada por las Comisiones de Farmacia del Hospital, y por supuesto el correspondiente Consentimiento Informado. La MBE hace que buena parte de las terapias empleadas en casi todos los ámbitos clínicos, es decir, validada por la evidencia clínica, no están reguladas todavía administrativamente, por la lentitud en incorporar nuevas indicaciones a las fichas técnicas.

La única indicación oftalmológica que figura en la ficha tecnica en España para la CsA es la uveitis endógena. Por el contrario, del TCL no hay ninguna ocular ni tópica ni sistemica. En las redes, hay mas de un millos de enlaces “CsA y TCL y Superficie Ocular”, muy alejados del número de publicaciones científicas , que se debe fundamentalmente a que CsA y TCL llevan mas de 20 años siendo usados vía tópica en animales, en concreto para la QCsicca y Queratitis pigmentaria canina. El Optimmune, CsA 0.2% está aprobada para uso animal desde 1996.

Indicaciones en superficie ocular

La indicación principal de la CsA y apoyada en numerosa evidencia es el Síndrome de ojo seco (moderado – severo), a una concentración de 0,05%, empleada dos veces al dia. Es seguido por su empleo en los tipos mas severos de QConjuntivitis alérgica: QVernal y QCAtopica (1-2%), Queratoplastia de alto riesgo 2%, Queratitis estromal herpética 2%, ISE 0,05-1%, Trasplante de limbo 2%, Pterigium recurrente, Thygesson 2%, GVHD 0.05- 1%, Escleritis 1%, Qclimbica superior 0,5%, Sarcoidosis, Síndrome de Queratitis Ictiosis sordera 2% y otras poco frecuentes.

Tacrolimus: patología refractaria a otros tratamientos e intolerancia a la CsA. Ambos CsA y CL están contraindicados en infecciones activas. Por otro lado, el uso de TCL puede reactivar una infección herpetica latente.

Formulaciones

Formulación «ideal »: debería ser bien tolerada, fácil de administrar, con escasos efectos adversos y con buena penetración.

En USA el Restasis^®, está aprobado FDA 2002 para ojo seco. Cada ml de la emulsión oftálmica RESTASIS^® contiene: Ingrediente activo: ciclosporina al 0.05%. Excipientes: glicerina; aceite de castor; polisorbato 80; carbómero copolímero tipo A; agua purificada e hidróxido de sodio para ajustar el pH. Coste elevado, hasta 100 euros.

Tacrolimus uso dermatológico, en España: pomada Protopic^® 0,03%, 0,1%.Empleado en Dermatitis atópica, y en casos aislados en superficie ocular, no es adecuado por la presencia de Carbonato de propileno, toxico para el epitelio.

Las soluciones de CsA dada su insolubilidad en agua han sido preparadas con aceites diversos. Soluciones oleosas: Aceite de maíz, oliva, ricino, cacahuete con solución oral o comprimidos. 0,05-2% Producen gran quemazón, en aumento con la concentración de CsA. También se han empleado Soluciones acuosas: en BSS, API, Lagrimas (Liquifresh^®, Oculotect^®, Liquifilm^®) con solución parenteral de Sandimmun 0,5 – 1%. 1 ml CsA + 4 ml de liquifilm: CsA 1% estable 28 días en nevera y 7 a temperatura ambiente.

Actualmente, en España se ha impuesto la base acuo-oleosa a base de Miglyol, ClNa y API, tanto para CsA como TCL. El Miglyol: son triglicéridos de cadena media (TCM), extraídos del aceite de coco. Es un aceite de máxima pureza que se utiliza para preparados endovenosos. Es menos viscoso, untuoso e irritante que las clásicas oleosas. Tiene excelente tolerancia y en las formulas magistrales es preferible emplear como materia prima Ciclosporina A de alta pureza, no utilizando especialidades (Sandimmun) que tienen excipientes, alcohol bencilico y tensioactivos tóxicos para la cornea. (Información de Aquilino Corral, farmacéutico). La pomada de TCL se prepara con mezcla de vaselinas.

Encuesta Superespecialistas en Córnea

Hemos contactado con 19 Oftalmólogos especialistas en Cornea y formulado dos preguntas:

¿Ha utilizado tacrolimus formulado o Protopic^®?

¿Qué formulaciones emplea de CsA? Algún comentario adicional ¿?

Las respuestas fueron: –Siempre CsA7 , –Siempre TCL 1 , Ambos según indicación: : 11 Han utilizado Protopic®: –Nunca 11 , –Alguna vez 7 , –Siempre 1 En Ojo seco: Restasis^® de entrada: 6 , Formula CsA 0,05% resto, TCL: 2 (Sjogren)

Usos: CsA- Tacrolimus: En alérgicas severas CsA 1-2%, en ISE: CsA 0,5% 3, TCL 0,03% 1, 0,02% 1, en QPP: CsA y Protopic. en VHS, GVHD ,PUK , Insuficiencia Limbar , S- J , Lyell : CSA .

En general, utilizan TCL si intolerancia a CsA y en cuadros severos de inflamación de superficie.

Prescriben mayoritariamente de Farmacias: Botica de Argensola y Sanchez Brunete (Madrid), Carrera (Valladolid) Bermejo (Zaragoza), Güenechea (Bilbao). En los hospitales es mas frecuente las preparaciones Acuosas: Lágrimas, BSS incluso a concentraciones de 2%. En un buen número de hospitales públicos se adquiere ya preparada de farmacias externas. El Restasis se puede obtener a través de medicamentos extranjeros.

CsA y TCL EN SUPERFICIE OCULAR

Ojo seco

Evidencia de efectividad en SOS. Indicado en nivel >= 2 en escala DEWS. Excelente perfil de seguridad local/sistémico. No absorción. Cómoda pauta administración /12 hs. Apto para tratamientos prolongados. Quemazón!

Nuestra experiencia: 4 casos de Sjögren tratados con TCL 0,03% x2. Respuesta buena en 3 casos con mejoría subjetiva importante en 7-10 días. Un caso de epiescleritis y vesícula en canto externo por Herpes! Con buena repuesta a aciclovir oral (ver figura).

Figura. Queratoconjuntivitis Atópica (QCA).

Relativamente infrecuente y potencialmente grave. Aparece en 20-40% de Dermatitis Atópica. La clínica puede variar, leve punctata, inyección y edema conjuntival, reacción papilar tarsal, doble pliegue en párpado inferior (pliegue de Dennie-Morgan) a ulceración, neovascularizacion, corneal, fibrosis subepitelial. Es reacción de hipersensibilidad tipo I y IV. El tratamiento habitual es a base de antihistamínicos, corticoides y en casos severos CsA 0,05% x 2-6. Hay evidencia limitada y no se han notificado efectos adversos de la CsA.

Hay publicados casos aislados de tratamiento con TCL con buena respuesta.

Queratoconjuntivitis Vernal (QCV)

Enfermedad de niños, aparece en la 1.ª década vida, puede ser leve a severa; se considera enfermedad alérgica y el papel de los alergenos como factor incitante no está claro. Patogenia: Hipersensibilidad tipo I y IV. Existen dos formas principales: papilar y limbar. Casos graves son la ulcera en escudo. El tratamiento es ambiental!!, corticoides y ahorradores, CsA y TCL. . En un mes responde a CsA 1-2% y en dos semanas al Tacrolimus en pequeñas series

ISE postadenovirus

Algunos estudios indican la eficacia de la CsA en el tratamiento de los infiltrados postadenovirus, empleando concentraciones entre 0,05% y 1% largos periodos de tiempo. Nosotros hemos presentado en la SEO 2013, un estudio de 25 ojos tratados con tacrolimus 0,03% en pomada una vez al dia con buenos resultados y sin efectos secundarios.

Queratoplastia de alto riesgo

La CsA al 0,05% no se ha mostrado superior al empleo de prednisolona en la prevención de rechazo. Se ha usado al 0,5-1% con buen resultado. Pequeñas series de tacrolimus buena respuesta. .

Queratitis Herpética

Pequeñas series han mostrado eficacia tanto en estromales necrotizantes y no necrotizantes en casos refractarios o con efectos secundarios a corticoides. Variabilidad de concentraciones, ha sido efectiva CsA al 1% como sustituto de corticoides evitando recaidas, y también 0,05% Restasis en casos de no respuesta a prednisolona.

La CsA y el TCl se han mostrado eficaces en pequeñas series de pacientes con GVHD, Ulcera de Mooren, Queratitis Ulcerativa Periférica, Escleritis, Enfermedad de Cogan y otra serie de enfermedades de la superficie ocular.

Conclusiones

• Hay evidencia de la efectividad de la CsA en el tratamiento de las enfermedades de superficie ocular, Y menos del tacrolimus.
• La CsA 0,05% es efectivo en el tratamiento del Ojo seco.
• Existe gran variabilidad en el empleo en cuanto a vehículos y concentración de CsA.
• Las nuevas formulaciones con Mygliol, (TG de cadena media) en soluciones acuo-oleosas permiten una mejor tolerancia en casi todos los casos.
• El Protopic^® es una preparación de uso cutáneo, bien tolerada, en conjuntiva. La presencia de carbonato de propileno, toxico, en sus excipientes, hace recomendable el empleo de Ungüentos y soluciones de TCL en formulas magistrales aptas para la SO.
• El Tacrolimus es 30 a 100 veces más potente que la CsA y debería reservarse como una alternativa en caso de intolerancia a CsA (>0,5%) o procesos severos, especialmente alérgicos.