El objetivo de esta exposición es resaltar y comentar los nuevos instrumentos terapéuticos para el tratamiento de las uveítis.

Agentes biológicos

Cuando hablamos de agentes biológicos, nos referimos a aquellos medicamentos desarrollados usando procesos biológicos en vez de químicos, en este grupo incluimos:

• Anticuerpos monoclonales.
• Interferones.
• Proteínas recombinantes de fusión.

Entre las principales ventajas de estos agentes a la hora de tratar pacientes con Enfermedad Inflamatoria Ocular (EIO) cabría destacar fundamentalmente:

• Pocas contraindicaciones. Buen perfil de seguridad.
• Perfil de actuación: Se ajustan a bases patológicas de la EIO. Alta especificidad.
• Rapidez de acción.
• Eficacia demostrada en numerosos estudios.

Fig. 1. Especificidad de acción de los agentes biológicos. Ilustra cómo al actuar sobre una molécula muy específica realacionada con la inflamación (en este caso TNFα), el resto de la respuesta inmune, permanece inalterada.

Anticuerpos monoclonales

Al hablar de anticuerpos monoclonales, conviene establecer dos grandes grupos:

1) Anticuerpos de reconocida eficacia en uveítis: Fundamentalmente los Anti-TNF.

2) Todos los demás.

Respecto a los anti-TNF, conviene definir las indicaciones para las que hasta el momento han sido aprobados: Artritis reumatoide (AR), artritis idiopática juvenil (AIJ), espondilitis anquilopoyética (EA), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y artritis psoriásica (APso). Sin embargo y dado su excelente perfil antiinflamatorio son cada vez más las potenciales indicaciones avaladas por numerosas publicaciones.

Los dos agentes utilizados en uveítis son:

• Infliximab: La dosis utilizada habitualmente es de 5-10 mg/kg/6-8 sem (mantenimiento), pudiendo emplearse asimismo una de inducción. Se trata de un fármaco de utilización intravenosa (en infusión lenta, combinada con antihistamínico). Su ventaja fundamental reside en su rapidez de acción.
• Adalimumab: La dosis utilizada habitualmente es de 40mg/15 días (mantenimiento), pudiendo utilizarse una previa de inducción. La vía de administración es en este caso la subcutánea (administrado por el propio paciente). Como principales ventajas convendría resaltar la via de administración (por su comodidad y eficiencia), así como las menores complicaciones relativas a su uso.

Otros agentes biológicos de uso relativamente común y probada eficacia (aunque a otro nivel respecto a los anti-TNF) son:

Daclizumab (Anti-CD25/Anti IL2R): De uso subcutáneo (1) (en desuso) o intravenoso (dosis de 1mg/kg/2-3-4 sem). Utilizado fundamentalmente en uveítis posteriores como el Birdshot (2), aunque existen series en otro tipo de uveítis (3).

Rituximab (Anti-CD20): De uso intravenoso ( dosis de 1g/2 sem). Usado con éxito en EIO asociada a Penfigoide cicatricial (4), Wegener (5), etc.

Interferones

Podrían definirse como (OMS): «Proteína formada por la interacción de células animales y virus, capaz de conferir resistencia a virus en células animales».

En el caso de los interferones recombinantes, a los que nos referiremos en este apartado, esta definición tendría que incluir que son obtenidos de forma artificial y usando procesos biológicos. Los más utilizados en el tratamiento de EIO son:

Interferon α-2a: Behçet (6), Edema macular uveítico (7).

Interferon β: Uveítis asociadas a Esclerosis Múltiple (8).

Como complicación frecuente asociada a su uso destacarían los síntomas pseudogripales, y menos frecuentes, la depresión, hepatopatías, hipersensibilidad.

Otras alternativas

Como principales novedades terapéuticas cabe destacar:

• AIN 457 (Anti-IL17): Actualmente en ensayo clínico. De uso intravenoso (dosis en estudio 10mgiv/kg/3semanas). Se trata de un anticuerpo humano dirigido frente a la interleucina IL-17, que se considera una molécula clave en la génesis y perpetuación de las uveítis. Esta molécula ha demostrado un claro efecto beneficioso en uveítis experimentales, así como recientemente en una serie de 16 pacientes (AAO, San Francisco, 2009).
• También destacar otros anticuerpos monoclonales como el Alemtuzumab (anti CD52) y el Efalizumab (anti CD11a).
• Finalmente destacar las posibilidades que la administración local (directamente en el globo ocular) de estos fármacos podría conllevar, haciendo aún más dirigido el tratamiento. Así Androudi et al presentaron recientemente (AAO, San Francisco, 2009) un trabajo inyectando Adalimumab directamente en cavidad vítrea para el tratamiento del edema macular uveítico.

Dispositivos de liberación

En la reciente reunión de la AAO/2009 en San Francisco se trató de forma amplia este tema. Entre los, cada vez más en boga, dispositivos de liberación intraocular de fármacos cabe destacar una importante distinción entre reservorios (como el ya conocido Retisert/Vitrasert®, y otros novedosos como el Illuvien® o el I-vation®) y los biodegradables (como el Ozurdex®).

Las ventajas potenciales de los reservorios serían fundamentalmente la mejor consistencia y conservación fármaco, así como lograr unas propiedades farmacocinéticas más regulares. Y por supuesto el poder actuar durante más tiempo.

Por lo que se refiere a los dispositivos biodegradables, éstos no requerirían quirófano (tampoco el Iluvien) para su implantación, se disolverían (sin tener que retirarlos), serían más fácilmente adaptables al paciente (dosis y fármaco), y en principio tendrían menor potencial de efectos secundarios.

En resumen, los reservorios permitirían un mejor control a largo plazo de la enfermedad, aunque a costa de mayores efectos secundarios potenciales, mientras que los dispositivos biodegradables.

En la mencionada reunión de la AAO se presentaron los resultados de Ozurdex® en Uveítis (Ensayo fase III). La segunda versión de este dispositivo biodegradable (con concentraciones de 350 ó 700 mg de dexametasona) se inyecta mediante incisión biplana de 22g que se autosella. El implante flotaría en vítreo, liberando fármaco, y se iría degradando progresivamente (dando lugar a H20 y C02 y otros productos), logrando concentraciones de inducción al menos 2 meses, aunque el efecto terapéutico se prolongaría hasta los 6 meses.

Anti-VEGF y Uveítis

Las dos grandes aplicaciones de los agentes anti-VEGF en uveítis serían el edema macular y la neovascularización coroidea.

En el edema macular uveítico, nuestro agente de elección sería bevacizumab, y las principales indicaciones:

• Pacientes pendientes de tto. inmunosupresor (en fase de screening, y con edema que produce grave deterioro de AV).
• Pacientes con aparente buen control de la inflamación pero con edema macular.
• Asociado a vitrectomía para tratamiento de edemas refractarios.
• En aquellos casos en los que estén contraindicados los inmunosupresores en ese momento.

No aconsejamos más de dos inyecciones para esta indicación, y desaconsejamos el uso de triamcinolona. Conviene tener claro que el anti-VEGF no cura, es sólo un coadyuvante, y que si persiste el edema, sería necesario reconsiderar el tratamiento. Una uveítis nunca está controlada si persiste el edema macular.

Fig. 2. Ozurdex®: aplicador (imagen grande superior) e implante (recuadro inferior).

En la neovascularización coroidea como secuela de inflamación coriorretiniana, también utilizamos bevacizumab. En caso de iniciar tratamiento, siempre utilizamos una pauta de 3 inyecciones/4 meses y reevaluamos el estado de la lesión. Conviene destacar la dificultad en algunos casos para distinguir entre recidiva inflamatoria o actividad de la membrana, por lo que debemos ser cautos.

Metotrexate intravítreo

El uso intravítreo de metotrexate para indicaciones distintas al linfoma intraocular, fue inicialmente descrito por Hardwig (7). Recientemente, Lightman (8) et al reportan resultados prometedores en pacientes con edema macular. Utilizan dosis de 400 µg/0,1 ml, y destacan su gran eficacia y aparente seguridad en una serie de 16 pacientes que recibieron una o más inyecciones.