Antiangiogénicos en superficie ocular
Boto de los Bueis A
Hospital Universitario La Paz. Madrid
A) La córnea es una estructura avascular, sin embargo ciertas condiciones como hipoxia o inflamación inducen la sobre-expresión de factores angiogénicos favoreciendo el desarrollo de neovasos que brotan de los capilares y vénulas del plexo limbar. Esta condición elimina el «privilegio inmunológico» corneal.
B) Dentro de la cascada angiogénica la proteina VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) está claramente identificada como un factor necesario en la neovascularización (NVC).
C) A pesar de la difusión de varios fármacos dirigidos contra este factor en neovascularización coroidea (Pegaptanib-Macugen, Ranibizumab-Lucentis), en NVC la mayoría de estudios publicados hacen referencia al anti-VEGF Bevacizumab (Avastin ® , Roche); un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado.
D) El Bevacizumab (BZC) actúa a varios niveles de la angiogénesis; actividades proteolíticas, proliferación de células endoteliales, migración, formación tubular capilar, y es el primer fármaco antiangiogénico aprobado por la FDA capaz de inhibir tanto hemangiogénesis como LINFANGIOGENESIS corneal en aplicación tópica ocular (1).
A) Los estudios experimentales publicados desde el 2007, señalan que aplicado de forma topica (2,3), subconjuntival (4), o intraestromal (C Peris-Martínez, AAO 2007) es capaz de inducir la regresión de neovasos: Los estudios no son comparables ya que ni el modelo de daño corneal ni la dosificación del fármaco es homogenea. Demuestran sin embargo que no produce daño epitelial ni endotelial, que difunde a humor acuoso, y que es más eficaz si su administración comienza en el mismo momento de la agresión corneal.
B) Los estudios en humanos han utilizado BZC en colirio en NVC secundaria a queratoplastia, trauma o distintas enfermedades de la superficie ocular (5). En aplicación tópica F. Bock (n=5) trata NVC progresiva en pacientes con IL obteniendo una reducción de neovasos del 48% (6). En Síndrome Stevens-Johnson (n=2) mejoró la AV y confort de los pacientes, disminuyendo NVC y opacidad corneal (7).
C) La experiencia con BZC subconjuntival es mayor (8): En general se observa una reducción en el área de NVC, e incluso la reversión de los signos de rechazo de queratoplastia en casos tratados precozmente (9). A pesar del efecto de los anti-VEGF, antiangiogénicos y como inhibidores de proliferación de fibroblastos, una única inyección en pterigion recidivado no ha demostrado eficacia (10).
D) Hofling-Lima (AAO 2007), presentó una serie de 15 casos tratados con BZC intraestromal . Los pacientes con NVC antigua (> 3 meses) redujeron sólo el calibre de los vasos a pesar de asociar a la inyección fotocoagulación con láser argon. En los casos de NVC jóven (< 3 meses) si se redujo tanto el calibre como el área neovascular.
Monodosis sin conservantes (6); 5 mg/ml: Avastin diluido en salino 0,9% a 5 mg/ml, en monodosis de 0,1 ml para uso diario (a 4° C). Congelado a –20° estable 14 d.
Colirio con conservantes (5); 10 mg/ml: Avastin + cloruro benzalconio 0,5% (5 mg/ml) + suero fisiológico = colirio de bevazicumab 1% (10 mg/ml) con una concentración de c.benzalconio del 0,01% (0,1 mg/ml) y pH 6.2. Dosis 4 v/d.
La posología es variable, entre 4 a 5 v/d, mientras persista la NVC (efecto agotable). Otros autores utilizan la misma concentración del vial iv (25 mg/ml) 4 v/d con buena toleranica (7).
Dosis también variable, empleándose desde una única inyección de 2,5 mg (0,1 ml) (11) o 1,25 mg (0,05 ml) (12), hasta un máximo de 4 inyecciones a intervalos de 1 mes. Se inyectan en el limbo adyacente a los vasos sanguíneos patológicos. Nosotros inyectamos 0,07 ml aproximadamente por cuadrante afectado. No hay complicaciones descritas con esta vía. Efecto apreciable en 24 h, máximo en 1 semana, pero revascularización en la segunda semana.
Una inyección en cada zona afectada. Se repite cada 3 semanas, con un máximo de 4 dosis. Provoca un edema corneal transitorio (Hofling-Lima, AAO 2007).
El vial de Avastin 25 mg/ml (4 ml), en farmacia, cuesta aproximadamente 488 euros. Cada jeringa precargada de 0,15 ml (3,75 mg) es estable durante 7 días, conservada a –4 –8°, y su valor es de 18,3 euros. El colirio sin conservantes a concentración de 5 mg/ml, 5 v/día, sin gastos de preparación supondría 3,66 euros/día, y la inyección subconjuntival (0,07 ml por cuadrante) unos 9-15 euros.
A) La aplicación de BZC en córnea logra la regresión, inhibición y estabilización de neovasos jóvenes, y la reducción en la perfusión vascular de vasos más antiguos.
B) El efecto es parcial, bien porque la dosis o el número de aplicaciones sea insuficiente, el intervalo de reinyección demasiado prolongado o porque los vasos sean «viejos» y por tanto menos dependientes de VEGF. En estos vasos podría ser más eficaz la combinación de BZC con terapias físicas (argon, TFD), o asociado a otros fármacos antiangiogénicos (triamcinolona) (9).
C) Derivado de su efecto oclusor vascular y linfático se desprende la posibilidad de restaurar el privilegio inmune, revirtiendo el rechazo agudo y mejorando la supervivencia de los injertos corneales, de mantener la barrera vascular limbar en casos de IL o trasplante de limbo, y de mejorar la transparencia y AV en enfermedades diversas que cursan con NVC.
D) Tanto en aplicación tópica, como subconjuntival o intraestromal es un fármaco seguro, con un único caso de perforación ocular de dudosa en relación con el fármaco, y sin efectos secundarios sistémicos publicados.
E) Su efecto en la reparación corneal (epitelial o estromal) es controvertido. En queratitis herpética parece mejorar la curación estromal y no provoca replicación viral.