Introducción

La DM es una de las enfermedades con mayor prevalencia y repercusión sociosanitaria en nuestra sociedad, no sólo por su elevada frecuencia, sino también por el impacto de sus complicaciones crónicas. En España, la prevalencia de la DM se estima en un 6% para los grupos de edad 30-65 años y en un 10% para los grupos de 30-89 años (1).

La patología cardiovascular es la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con DM tipo 2, y su incidencia es superior a la encontrada en la población no diabética (2,3).

Las principales complicaciones microangiopáticas de la DM son la nefropatía y la retinopatía, y ésta es la causa más frecuente de nuevos casos de ceguera en los países desarrollados entre los 20 y 74 años de edad (4). Ya ha sido descrita la relación existente entre la presencia de retinopatía diabética y la aparición de eventos cardiovasculares (5), y del mismo modo, la microalbuminuria se ha establecido como un marcador de incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular (6,7).

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar de forma prospectiva la contribución de la presencia de retinopatía a la morbimortalidad cardiovascular en una población definida geográficamente de pacientes con DM tipo 2, en dependencia de la coexistencia o no de nefropatía.

Material y métodos

Diseño: Estudio de cohortes prospectivo.

Población a estudio: Está descrita detalladamente en artículos previos (8). Brevemente: los criterios de inclusión fueron diabetes diagnosticada por los criterios de la OMS vigentes en ese momento (9), edad superior a 35 años en el momento del diagnóstico de la diabetes e independencia de insulina al menos 1 año tras el diagnóstico de la enfermedad, y fondo de ojo visualizable. Los criterios de exclusión fueron enfermedad somática grave, gestación, situación de hipertiroidismo o hipotiroidismo, tratamiento con corticoides sistémicos, insuficiencia renal avanzada, o rechazo por parte del paciente a seguir las revisiones programadas.

Variables: La variable dependiente fue la aparición de eventos vasculares fatales y no fatales. La variable independiente principal fue la presencia de microangiopatía clasificada en 4 grupos: grupo 0 (sin retinopatía ni nefropatía), grupo 1 (retinopatía sin nefropatía), grupo 2 (nefropatía sin retinopatía) y grupo 3 (presencia simultánea de retinopatía y nefropatía). Como variables de ajuste se valoraron la edad, sexo, factores de riesgo clásico (HTA, tabaquismo, dislipemia y control glucémico) y tiempo de evolución.

El fondo de ojo se visualizó mediante oftalmoscopía directa e indirecta y biomicroscopía con lentes de 78 y/o 90 Dp tras midriasis con tropicamida y, en determinados casos, fenilefrina. Se recogió orina de 24 horas y, tras excluir infección urinaria, se determinó la tasa de excreción de albúmina (TEAU) para describir la nefropatía. Las muestras se clasificaron como normoalbuminúricas (<30 mg), microalbuminúricas (30-300 mg) y macroalbuminúricas o proteinúricas (>300 mg). Seguimiento de la cohorte: Se siguieron de modo prospectivo todos los pacientes hasta la aparición del primer evento vascular.

Métodos estadísticos: Las variables cuantitativas se describen con su media y desviación estándar (DE), y las cualitativas con distribución de frecuencias. Las tasas se expresan por cada 1.000 pacientes-año.

Se compararon las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier entre pacientes, en primer lugar según la existencia o no de retinopatía, y en segundo lugar según la presencia de microangiopatía clasificada en los cuatro grupos descritos más arriba.

Posteriormente se realizaron modelos de regresión de Cox univariantes y multivariantes.

Se consideraron significativos valores de p<0,05.

Resultados

Se consideraron candidatos a formar parte del estudio 458 pacientes (181 hombres, 277 mujeres). La duración media del seguimiento fue de 4,6 años. La edad media de los pacientes fue de 64.88 años (DE 9,27) y el tiempo de evolución medio de la diabetes 10,6 años (DE 7,6). La descripción de las variables cuantitativas y cualitativas queda reflejada en la tabla I.

Se produjeron un total de 79 eventos vasculares, 62 no fatales y 17 con resultado de muerte, que están detallados en la tabla II. En primer lugar analizamos los datos según la existencia o no de retinopatía; hubo 287 pacientes (62,7%) con fondo de ojo normal y 171 (37,3%) con algún grado de retinopatía. En el grupo sin retinopatía hubo 39 eventos (tasa de incidencia de 28,6/1000 pacientes-año), y en el grupo con retinopatía 40 eventos (tasa de incidencia de 50,2/1000 pacientes-año). La diferencia fue significativa (p=0,0051), la curva de supervivencia se refleja en la figura 1. Se realizó análisis de regresión de Cox (tabla III); la HR univariante de retinopatía fue 1,86 (IC 95% 1,2-2,9; p=0,006) y la inclusión progresiva de variables de ajuste en los diferentes modelos atenuó de forma clínicamente importante el riesgo producido por la retinopatía, hasta el rango de perder la significación estadística.

Fig. 1. Curva de supervivencia según presencia inicial de retinopatía (p=0,0051 log rank test).

En segundo lugar se analizaron los datos según la presencia de microangiopatía, clasificada en los cuatro grupos descritos. Hubo 226 pacientes (49,3%) en el grupo 0, 100 (21,8%) en el grupo 1, 61 (13,3%) en el grupo 2 y 71 (15,6%) en el grupo 3. La tasa de eventos aumentó progresivamente de los grupos 0 al 3 (23,8; 27; 47,8; 92,7; p<0,0001 tendencia lineal), figura 2. No hubo incremento de riesgo, respecto al grupo 0, en el grupo 1 (HR=1,18; IC 95% 0,6-2,3; p=ns), pero sí en los grupos 2 (HR=2,13; IC 95% 1,1-4,2; p=0,026) y 3 (HR=4; IC 95% 2,3-6,9; p<0,001). Tras ajuste multivariante para edad, tiempo de evolución de la diabetes, sexo, tabaquismo, LDL colesterol, HbA1c y presencia de hipertensión sólo persistió significativo el grupo 3 (HR=3,2; IC 95% 1,6-6,4; p=0,001), tabla IV.

Fig. 2. Curva de supervivencia según presencia de microangiopatía, clasificada en 4 grupos (p<0,00001 log rank test).

Discusión

Nuestros hallazgos en una población definida geográficamente de pacientes con DM tipo 2 confirman el valor predictivo de la retinopatía respecto a la aparición de eventos cardiovasculares. Con un seguimiento medio de 4,6 años y en una cohorte de 458 pacientes, encontramos que la presencia de retinopatía casi duplica el riesgo de patología cardiovascular, y que incrementa además dicho riesgo en los pacientes con nefropatía coexistente.

Existen datos en la literatura científica que apoyan la plausibilidad biológica de considerar la retinopatía como un indicador o marcador más que un factor de riesgo de patología cardiovascular. Una explicación sería que la retinopatía se asocia a otros factores de riesgo vascular, como HTA y dislipemia, englobados dentro del síndrome de resistencia insulínica (5,10); otra explicación sería que tanto la retinopatía, la proteinuria y la enfermedad cardiovascular son consecuencia de una situación de daño vascular generalizado (11,12); recientemente se ha descrito una fuerte relación entre la presencia de retinopatía diabética y el grado de rigidez arterial (13), y pone de manifiesto que existirían factores patogénicos comunes en el desarrollo tanto de la micro como de la macroangiopatía.

Hay que considerar también que la retinopatía es un excelente marcador de hiperglucemia crónica (14-16), lo que se ha asociado a aumento de patología cardiovascular y de mortalidad. El control glucémico a largo plazo es un factor predictivo importante no sólo de la patología microvascular sino también de las complicaciones macrovasculares (2,15,17).

La ventaja que aporta este estudio es principalmente el control progresivo para diferentes variables de confusión que podrían estar implicadas en la relación de la retinopatía con la patología cardiovascular. El ajuste para HTA, dislipemia, tabaquismo, control metabólico y evolución de la diabetes atenuó el HR de la retinopatía, pero es la inclusión de la nefropatía en el modelo 3 la que modificó de forma clínicamente más importante este riesgo. Se estableció así un nuevo modelo con cuatro grupos de pacientes según la diferente manifestación de microangiopatía y sus asociaciones. Tras el ajuste multivariante para los mismos factores se evidenció cómo, en los pacientes con nefropatía, la presencia de retinopatía duplica el riesgo de aparición de eventos cardiovasculares [HR 1,65 (0,7-3,6) p=ns versus HR 3,22 (1,6-6,4) p=0.0009].

Como limitaciones hay que destacar que el número de pacientes no fue suficiente para hacer un análisis por separado de la intensidad de la retinopatía y los eventos CV. Nuestros pacientes fueron reclutados en atención especializada, por lo que no puede descartarse un sesgo de selección hacia pacientes con mayor tiempo de evolución y con complicaciones crónicas más avanzadas.

Como conclusiones finales destacamos que la retinopatía diabética podría considerarse como un marcador o indicador de riesgo vascular, que la presencia de retinopatía incrementa el riesgo vascular en los pacientes con nefropatía coexistente, y por último, que el examen de fondo de ojo sería un monitor accesible para identificar aquellos individuos diabéticos con un riesgo sustancial de presentar patología cardiovascular, sobre los que habría que intensificar el control de los factores de riesgo.